本文匯總國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）及醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（CMDE）近年關(guān)于體外診斷產(chǎn)品臨床試驗常見問題的官方權(quán)威解答。

Q1. 體外診斷試劑臨床試驗中能否使用凍存樣本？

體外診斷試劑產(chǎn)品臨床試驗中需使用符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例樣本進(jìn)行試驗，在具體樣本入組時除注意病例的選擇外（此部分內(nèi)容見共性問題“關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗入組病例樣本的常見問題”），還應(yīng)注意樣本的保存條件。原則上，臨床試驗樣本的使用應(yīng)最大可能與試劑臨床使用過程中樣本的狀態(tài)一致，如臨床使用狀態(tài)為新鮮采集后檢測，則應(yīng)考慮使用新鮮采集的樣本進(jìn)行臨床試驗。如臨床使用過程中可能存在樣本保存過程（如一定條件下凍存），且說明書中樣本保存條件明確了相應(yīng)的樣本保存條件及有效期，則臨床試驗中亦可納入部分相應(yīng)保存條件下的樣本。無論使用新鮮采集樣本還是凍存樣本，均應(yīng)確保入組樣本的保存條件和期限符合相應(yīng)產(chǎn)品樣本保存的要求。

Q2. 試劑盒說明書中的參考值涉及不同的年齡分布，應(yīng)怎樣進(jìn)行臨床試驗樣本選擇？

臨床試驗設(shè)計過程中，納入病例數(shù)除關(guān)注總體病例數(shù)、陽性和陰性病例數(shù)分布、干擾病例外，還應(yīng)關(guān)注必要的病例分組、分層的需求。如試劑盒參考值在不同年齡段人群中有不同區(qū)間，在病例納入時，應(yīng)考慮不同年齡段人群的差異，分別納入有統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量的不同年齡段人群，每個分段的人群中陽性和陰性病例比例應(yīng)均衡。如參考值年齡分段較多，按照上述要求入組的總體病例數(shù)可能高于《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的最低樣本量的要求。

Q3. 體外診斷試劑臨床試驗使用的試劑批次是否必須為檢驗批次，是否必須使用同一批次?

擬申報試劑注冊檢驗合格后可使用檢驗批次或非檢驗批次進(jìn)行臨床試驗，臨床試驗報告中應(yīng)明確注明各機構(gòu)所使用的試劑批號，如臨床試驗持續(xù)時間較長，可以根據(jù)實際情況使用多個批次。

但應(yīng)注意，體外診斷試劑臨床試驗、注冊檢驗和分析性能評估等前期研究中使用的試劑應(yīng)為在符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的條件下生產(chǎn)的批次，生產(chǎn)批次的生產(chǎn)量應(yīng)足夠。對于境內(nèi)產(chǎn)品，如臨床試驗批次、注冊檢驗批次及臨床前研究批次不同，應(yīng)說明原因及具體的生產(chǎn)批次的情況。

Q4. 選擇體外診斷試劑臨床試驗機構(gòu)除法規(guī)要求資質(zhì)外還應(yīng)考慮的因素有哪些?

選擇體外診斷試劑臨床試驗機構(gòu)，除參照法規(guī)資質(zhì)要求外，還應(yīng)同時關(guān)注臨床試驗機構(gòu)是否具備開展臨床試驗的條件和能力。首先，臨床試驗機構(gòu)應(yīng)具備開展相應(yīng)檢測項目的能力，應(yīng)熟悉擬考核產(chǎn)品相應(yīng)檢測項目，日常開展相應(yīng)檢測。如為新產(chǎn)品新標(biāo)志物，亦應(yīng)選擇熟悉相應(yīng)方法或同類其他檢測，并常規(guī)開展相關(guān)疾病診療工作的機構(gòu)開展試驗。對機構(gòu)檢測能力的評價應(yīng)包括實驗室條件及人員。其次，所選機構(gòu)應(yīng)能收集足夠的適應(yīng)癥人群入組進(jìn)行試驗，選擇對于產(chǎn)品特定適應(yīng)癥具備相應(yīng)學(xué)科優(yōu)勢的機構(gòu)開展試驗。另外，臨床試驗機構(gòu)應(yīng)能夠確保配合注冊申報過程，包括進(jìn)行必要的補充試驗，配合臨床試驗核查等。

Q5. 關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗對比試劑/方法的選擇？

依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定,對于新研制體外診斷試劑，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行盲法同步比較；對于“已有同品種批準(zhǔn)上市”的產(chǎn)品，可選擇已上市產(chǎn)品作為對比試劑。

應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品/方法的技術(shù)信息及性能，如方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、陽性判斷值或參考區(qū)間等，充分考慮對比試劑/方法與試驗用體外診斷試劑的可比性，選擇適當(dāng)?shù)膶Ρ仍噭?方法進(jìn)行試驗，以便通過比對驗證試驗用體外診斷試劑的臨床性能。

Q6. 關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗檢測結(jié)果不一致樣本的確認(rèn)？

臨床試驗方案中應(yīng)明確試驗用體外診斷試劑和對比試劑檢測結(jié)果不一致樣本的判定依據(jù)，對臨床試驗中判定為檢測結(jié)果不一致的樣本應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，方案中應(yīng)明確用于復(fù)核的“金標(biāo)準(zhǔn)”或方法。臨床試驗報告中應(yīng)給出最終確認(rèn)的結(jié)果或判定，如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。

Q7. 關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗入組病例要求

臨床試驗中的臨床樣本是指按照臨床試驗方案進(jìn)行入組的病例,所有入組病例應(yīng)唯一且可溯源,病例入組應(yīng)涵蓋產(chǎn)品預(yù)期用途及干擾因素,充分考慮產(chǎn)品臨床使用過程中聲稱的適應(yīng)癥及可能存在的干擾因素。臨床樣本應(yīng)盡可能使用前瞻性樣本，如有必要可使用部分回顧性樣本，但同樣應(yīng)能夠?qū)Σ±M(jìn)行溯源，并建議在臨床試驗方案中說明使用回顧性樣本的理由。

Q8. 關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗總體樣本例數(shù)要求

臨床樣本的總體例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求。其中陽性樣本、陰性樣本及干擾樣本的分布應(yīng)能夠滿足各臨床機構(gòu)分別統(tǒng)計及總體統(tǒng)計的要求，能夠充分驗證產(chǎn)品的臨床性能，產(chǎn)品的預(yù)期用途應(yīng)得到有效驗證。

Q9. 關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗聯(lián)檢產(chǎn)品樣本例數(shù)要求

對于多項聯(lián)檢產(chǎn)品，如多項毒品檢測試劑，其臨床樣本應(yīng)能夠滿足每項待測物的總樣本數(shù)均符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，且樣本分布合理，能夠?qū)υ擁棛z測進(jìn)行統(tǒng)計分析并驗證其臨床性能。

Q10. 關(guān)于多位點基因突變檢測產(chǎn)品樣本例數(shù)要求

對于多位點基因突變檢測的產(chǎn)品，其臨床總樣本例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，其中每個型別陽性樣本、陰性樣本例數(shù)均應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)意義，應(yīng)能充分驗證各型別檢測的臨床性能。對于其中臨床罕見型別，其臨床樣本中陽性樣本可酌情減少，但應(yīng)確保一定例數(shù)進(jìn)行較充分的臨床性能驗證。

Q11. 關(guān)于用于罕見病檢測的體外診斷試劑的臨床減免

用于罕見病檢測的體外診斷試劑產(chǎn)品，臨床陽性樣本可酌情減免，臨床總陽性樣本數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義。

Q12. 關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗臨床樣本類型的要求

樣本類型應(yīng)與說明書聲稱一致,對于涵蓋不同樣本類型的情況，如果產(chǎn)品聲稱的不同樣本類型具有可比性，如血清、血漿，應(yīng)以一種樣本類型為主，樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床試驗，同時增加其他類型樣本與上述樣本比對的臨床試驗，比對樣本例數(shù)應(yīng)滿足第三類產(chǎn)品至少為200例、第二類產(chǎn)品至少為100例的要求,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗；如不同的樣本類型不具有可比性，一種樣本類型樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，其余樣本類型與對比試劑同樣進(jìn)行樣本比對，每種樣本類型與上述情況相比酌情增加。

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