2020年8月7日，美國FDA批準(zhǔn)Guardant Health開發(fā)的Guardant 360 CDx用于提供多種實體腫瘤生物標(biāo)志物的信息，幫助識別在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中受益于TAGRISSO（osimertinib）治療的攜帶表皮生長因子受體（EGFR）基因特定類型突變的患者。這是FDA批準(zhǔn)的首個基于NGS（next-generation sequencing）和液體活檢技術(shù)的伴隨診斷試劑，用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的指導(dǎo)用藥 [1]。

Guardant360 CDx檢測采用基于NGS方法的液體活檢技術(shù)。使用血液樣本向醫(yī)療保健專業(yè)人員提供有關(guān)患者腫瘤的基因信息。與標(biāo)準(zhǔn)組織檢測相比，它的侵襲性更小。可用于標(biāo)準(zhǔn)組織活檢不可行的情況。Guardant360 CDx使用大panel基因測序技術(shù)進(jìn)行高通量腫瘤分析，可同時檢測55個腫瘤基因的突變。與較早的檢測技術(shù)相比，該檢測只需要進(jìn)行一次檢測就能幫助臨床醫(yī)生評估腫瘤基因突變，為患者提供替代性的檢測方案。

FDA設(shè)備與放射健康中心體外診斷與放射健康辦公室主任Tim Stenzel博士表示：“液體活檢以及NGS技術(shù)伴隨診斷的批準(zhǔn)標(biāo)志著突變檢測的新時代?；颊叱藦那秩胄暂^小的檢測中受益之外，還能同時獲得基因組改變的多個生物標(biāo)志物，而不是一次僅檢測一個生物標(biāo)志物。這可以縮短患者開始治療的等待時間，并深入了解可能的耐藥機(jī)制?！盵1]

自2012年成立，Guardant Health從晚期癌癥患者治療指導(dǎo)方案入手，逐步將業(yè)務(wù)向癌癥預(yù)后監(jiān)測及早期篩查領(lǐng)域拓展，其基于臨床實驗室自建項目（laboratory developed test，簡稱“LDT”）推出的Guardant 360，已被150多個同行評審的出版物廣泛地用于基于血液的綜合基因分析，已有7000多位腫瘤科醫(yī)生進(jìn)行了超過150000次檢測[2]。此次Guardant360 CDx的獲批是基于5000多個樣本在Tagrisso臨床使用和分析驗證的數(shù)據(jù)。在針對關(guān)鍵III期臨床試驗FLAURA和AURA3進(jìn)行的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，使用Guardant360 CDx鑒定為接受Tagrisso（osimertinib）治療的NSCLC患者，其無進(jìn)展生存期與傳統(tǒng)生物標(biāo)志物檢測結(jié)果一致。FDA強(qiáng)調(diào)，如果在血液中沒有檢測到已獲得批準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌特異性突變，并不一定意味著患者的腫瘤中沒有這種突變，應(yīng)該進(jìn)行腫瘤組織檢測以確定是否存在非小細(xì)胞肺癌相關(guān)基因突變。

此前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于腫瘤相關(guān)基因檢測的產(chǎn)品主要采用腫瘤組織標(biāo)本基于NGS方法檢測，或者采用血液標(biāo)本基于PCR技術(shù)檢測。2019年3月，PGDx公司的首款NGS液體活檢產(chǎn)品elioTM Plasma Resolve獲得了CE認(rèn)證[3]。elioTM Plasma Resolve是一種定性的體外診斷試驗，使用靶向高通量、平行測序技術(shù)檢測單核苷酸變異（SNV）、小插入/缺失（INDEL）、擴(kuò)增、重排，以及從血漿樣本中分離的循環(huán)游離DNA（cfDNA）中廣泛存在的多基因微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。2018年，包括PGDx elioTM Plasma Resolve和Guardant360 CDx在內(nèi)的多款基于NGS方法的液體活檢Panel已經(jīng)進(jìn)入美國FDA的特別審批路徑。此外，Guardant360 CDx和PGDx elio? plasma resolve都曾獲得美國食品和藥物管理局（FDA）設(shè)備與輻射健康中心（CDRH）的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。該計劃促進(jìn)FDA與制造商合作，使得審查人員更早地參與到器械的開發(fā)，以確保批準(zhǔn)過程更合理高效。

國內(nèi)目前已有廈門艾德、廣州燃石、南京世和等多家企業(yè)的使用NGS的腫瘤檢測產(chǎn)品通過NMPA批準(zhǔn)，均是基于組織活檢的診斷試劑。也有采用熒光PCR方法的液體活檢產(chǎn)品上市，如廈門艾德的人類EGFR突變基因檢測試劑盒（多重?zé)晒釶CR法）（國械注準(zhǔn)20183400014）。中華醫(yī)學(xué)會檢驗醫(yī)學(xué)分會和國家衛(wèi)生健康委員會臨床檢驗中心發(fā)布的《液體活檢在臨床腫瘤診療應(yīng)用和醫(yī)學(xué)檢驗實踐中的專家共識》中指出[4]，檢測患者ctDNA已知的部分或全部臨床藥物治療靶點或耐藥靶點，或發(fā)現(xiàn)患者基因未知突變、探索臨床價值與相關(guān)機(jī)制時建議使用NGS方法。中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南工作委員會《原發(fā)性肺癌診療指南》指出[5]，通過高通量二代測序法（NGS）技術(shù)對腫瘤組織或血液進(jìn)行檢測，可一次性確定具有臨床意義的基因變異。CSCO腫瘤生物標(biāo)志物專家委員會《中國非小細(xì)胞肺癌患者EGFR T790M基因突變檢測專家共識》也指出[6]，在組織無法獲取時，可考慮采用其他樣本比如腫瘤細(xì)胞學(xué)樣本或者血漿進(jìn)行EGFR T790M檢測（2A類）。目前國內(nèi)一些基于NGS技術(shù)的液體活檢產(chǎn)品已經(jīng)在研發(fā)和申報過程中，但其臨床應(yīng)用價值尚待充分評價。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷革新，基于NGS方法的液體活檢技術(shù)的靈敏度和特異性也不斷提高。在對其分析性能和臨床性能進(jìn)行充分驗證與確認(rèn)的基礎(chǔ)上，該類產(chǎn)品有望成為腫瘤相關(guān)基因檢測與指導(dǎo)用藥的新型檢測產(chǎn)品。

參考文獻(xiàn)：

[1] FDA Approves First Liquid Biopsy Next-Generation Sequencing Companion Diagnostic Test. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-liquid-biopsy-next-generation-sequencing-companion-diagnostic-test.

[2] Guardant Health Guardant360? CDx First FDA-Approved Liquid Biopsy for Comprehensive Tumor Mutation Profiling Across All Solid Cancers. https://investors.guardanthealth.com/news-releases/news-release-details/guardant-health-guardant360r-cdx-first-fda-approved-liquid

[3] Personal Genome Diagnostics CE Marks Liquid Biopsy Test. https://www.personalgenome.com/assets/resources/PGDx-elio-plasma-resolve_CE-press-release_FINAL.pdf.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會檢驗醫(yī)學(xué)分會，國家衛(wèi)生健康委員會臨床檢驗中心. 液體活檢在臨床腫瘤診療應(yīng)用和醫(yī)學(xué)檢驗實踐中的專家共識，中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2018,41(10)。

[5] 中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南,人民衛(wèi)生出版社，2019，12.

[6] 中國臨床腫瘤學(xué)會腫瘤生物標(biāo)志物專家委員會《中國非小細(xì)胞肺癌患者EGFR T790M 基因突變檢測專家共識》制定專家組.中國非小細(xì)胞肺癌患者EGFR T790M基因突變檢測專家共識， 中華醫(yī)學(xué)雜志，2018,98(32)：2544-2551.